非小细胞肺癌Non-Small Cell Lung Cancer
　　肺癌是我国高发癌症之一，其类型多种多样，大致上可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌占80%以%[2]，是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害生命与健康。
致病基因
　　由于早期非小细胞肺癌的发病机制一直尚未明确，导致有效治疗药物肺癌的大多数药物并不适用于非小细胞肺癌。而随着基因组测序技术的发展，肿瘤领域有了新的认知。针对非小细胞肺癌的测序结果证明其分子水平上存在包括EGFR、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK、ALK等基因突变，是非小细胞肺癌致病的主要原因之一，也被称之为驱动基因。
01.EGFR
　　表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变是非小细胞肺癌最常见的（约占20%[3]）致癌驱动因素，属于表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。目前已知EGFR有486个突变位点[2]，主要在酪氨酸激酶编码区(EGFR-TK)集中在第18~21号外显子上。其广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR如果是过度表达或突变都可引发肿瘤，有研究表明在许多实体肿瘤中都存在其过度表发或突变的情况，其机制可能与以下几点有关：
　　①EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；
　　②突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；
　　③自分泌环的作用增强；
　　④受体下调机制的破坏；
　　⑤异常信号传导通路的激活等。
02.KRAS
　　KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒）是RAS家族成员之一，位于12号染色体，其基因产物K-Ras蛋白属于GTP酶，是一类将GTP转化为GDP的酶。通过该方式，K-Ras蛋白就像开关一样，由GTP和GDP分子控制打开（激活）和关闭（失活）。KRAS通过与细胞内的GEF或GAP结合调控KRAS信号的转化率，其信号调控途径有多种，受体类（EGFR、FGFR和HER2-4）激酶途径RAF/MEK/ERK（P13K/AKT、mTOR）等。主要机制是通过与GTP结合激活下游信号通路中的靶点蛋白，诱导细胞分化。KRAS突变导致降低了GTP酶的酶活，活化了下游信号通路，并诱导细胞过度增殖，从而增强了致瘤性。KRAS蛋白处于EGFR信号通路通路的下游，在生理条件下，外界激活EGFR信号通路，可让KRAS短暂激活，信号传递下游靶点蛋白，KRAS迅速失活；在病理条件下KRAS功能异常，其处于EGFR信号通路持续激活状态，细胞持续增殖导致肿瘤的形成[3]。
03.ROS1
　　ROS1是一种受体酪氨酸激酶，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白结构相似，ROS1蛋白在正常发育中的确切作用及其正常的生理配体尚未确定。尽管如此，涉及ROS1的基因重排事件已经在肺癌和其他癌症中被描述。ROS1基因重排最早在胶质母细胞瘤中被发现，随后在多种恶性肿瘤中检测到，其中非小细胞肺癌是第二个发现的具有ROS1重排的实体瘤[2]。在非小细胞肺癌患者中约2%的ROS1基因重排呈阳性，发病年龄较小且无吸烟史[4]。
04.BRAF
　　BRAF是丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族的成员，位于与多个细胞有关的第7号染色体上，功能包括生长、增殖、存活和分化，BRAF激酶的主要作用是促进EGFR激活后的细胞内信号的传递。BRAF基因的突变方式包括先天遗传突变以及作为癌基因出现在生命后期。先天遗传突变可导致心面皮肤综合征，作为癌基因突变可在包括非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌、恶性黑色素瘤、甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、等癌症中发现。目前发现的与人类癌症相关的BRAF基因突变约30多种[5]。生理条件下，信号激活下游靶点，负调控途径会失活BRAF激酶，此时BRAF发生突变持续激活下游信号通路，细胞受到持续的生长信号指令，导致肿瘤细胞快速增殖。
05.NTRK
　　神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因家族包含NTRK1、NTRK2、NTRK3，这三个成员分别产生TRKA、TRKB和TRKC蛋白。TRK蛋白是受体激酶，在健康组织中帮助调节细胞信号和功能。NTRK基因的重排会导致两个基因融合在一起，产生改变的TRK蛋白，这可能会导致癌细胞不受控制的生长[6]。NTRK融合阳性肿瘤已在广泛的实体肿瘤类型中被识别，包括乳腺、胆管癌、结直肠、妇科、神经内分泌、非小细胞肺、唾液腺、胰腺、肉瘤和甲状腺癌。
06.ALK
　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)也称为ALK酪氨酸激酶受体，最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此而定名。随后，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。ALK肺癌在所有年龄的患者中都有发现，尽管这些患者的平均年龄往往更年轻。ALK肺癌在轻度吸烟者或非吸烟者中更常见，但相当数量的这种疾病的患者是当前或曾经吸烟。EML4-ALK融合基因与大约3-5%的非小细胞肺癌有关，EML4-ALK重排在非小细胞肺癌中是唯一的，在EGFR或kras突变的肿瘤中没有发现[7]。
结语
　　目前对于以上介绍的部分非小细胞肺癌相关的驱动基因您是否已有些许了解了呢？国际上对于癌症领域方面的治疗也在不断研究不断突破，部分癌症已不再是完全不可治的绝症，主要需要我们认识发现到，进行早诊断早治疗，这样才可能有一个好的预后。后续我们会相继报道相应的国内外治疗消息。如果想要了解更多癌症相关知识、相关治疗以及相关临床，您可以关注我我们，了解更多资讯。
资料参考
　　[1]李宁, 吴鹏, 申郁冰,等. 2020–2030年中国4种主要癌症相关死亡率的预测[J]. 癌症, 2022, 41(1):10.
　　[2]曹涤非, 薛佳莹, 黄国庆. 非小细胞肺癌驱动基因的研究[J]. 生物医学, 2022, 12(1):9.
　　[3]百度百科. EGFR.
　　[4]wikipedia. ROS1.
　　[5]wikipedia. BRAF (gene).
　　[6]Naito, Y., Mishima, S., Akagi, K. et al. Japan society of clinical oncology/Japanese society of medical oncology-led clinical recommendations on the diagnosis and use of tropomyosin receptor kinase inhibitors in adult and pediatric patients with neurotrophic receptor tyrosine kinase fusion-positive advanced solid tumors, cooperated by the Japanese society of pediatric hematology/oncology. Int J Clin Oncol 25, 403–417 (2020).
　　[7]wikipedia. Anaplastic lymphoma kinase
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